Opaganib van RedHill Biopharma laat volledige remming van SARS-CoV-2 zien

Opaganib remt de virale replicatie van SARS-CoV-2 volledig, zoals gemeten na drie dagen incubatie in een in-vitro model van humaan bronchiaal weefsel; en kent een gunstige vergelijking met remdesivir, de positieve controle in het onderzoek
--
Opaganib heeft een unieke positie als een oraal toegediende mogelijke behandeling voor COVID-19, waarbij krachtige antivirale en ontstekingsremmende werkingsmechanismen worden gecombineerd, gericht op een component van de gastheercel en het minimaliseren van de kans op weerstand
--
Lopende, wereldwijde fase 2/3 en Amerikaanse fase 2 klinische studies met opaganib voor ernstige longontsteking veroorzaakt door COVID-19 
--
Het tweede kandidaat-geneesmiddel van RedHill voor COVID-19, RHB-107 (upamostat), een nieuwe serine-proteaseremmer, remt de virale replicatie van SARS-CoV-2 sterk in hetzelfde model; wat de geplande start van een Amerikaanse fase 2/3-studie bij poliklinische patiënten later dit jaar verder ondersteund

TEL AVIV, Israël en RALEIGH, N.C., Sept. 10, 2020 (GLOBE NEWSWIRE) -- RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) (“RedHill” of het “bedrijf”), een gespecialiseerd biofarmaceutisch bedrijf, hebben vandaag aangekondigd dat opaganib¹ een krachtige remming heeft laten zien van SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt. Ze hebben een volledige blokkade van de virale replicatie bereikt in een in-vitro model van bronchiaal weefsel uit een menselijke long. Opaganib is een unieke, oraal toegediende selectieve remmer van sphingosine kinase-2 (SK2) met een duale ontstekingsremmende en antivirale activiteit die zich richt op een component van de gastheercel, niet wordt beïnvloed door virale mutatie en dus de kans op weerstand minimaliseert. Opaganib wordt momenteel geëvalueerd in wereldwijde fase 2/3 en Amerikaanse fase 2 klinische studies voor de behandeling van ernstige longontsteking veroorzaakt door COVID-19.

In samenwerking met het Center for Predictive Medicine van de universiteit van Louisville, VS, werd opaganib onderzocht in een 3D-weefselmodel van humane bronchiale epitheelcellen (EpiAirway^™) die morfologisch en functioneel gezien lijken op de menselijke luchtwegen en vergelijkbaar zijn met het model dat werd gebruikt voor het ontdekken van SARS-CoV-2². Deze studie werd ontworpen om de in-vitro werkzaamheid van opaganib bij het remmen van een SARS-CoV-2-infectie te evalueren en omvatte een positieve controle met remdesivir, een geneesmiddel met een bekende antivirale activiteit.

De resultaten van deze studie toonden een duidelijk en overtuigend antiviraal effect van opaganib tegen SARS-CoV-2 aan. Opaganib liet de meest krachtige activiteit zien vergeleken met alle geteste bestandsdelen, inclusief de positieve controle, remdesivir. De behandeling van met SARS-CoV-2 geïnfecteerde cellen resulteerde in een dosisafhankelijke remming van de virusproductie zonder de integriteit van het celmembraan te compromitteren, een indicatie van de levensvatbaarheid van de cel en de geneesmiddelenveiligheid, wat het veelbelovende potentieel van opaganib voor de behandeling van COVID-19-patiënten nogmaals onderstreepte.

Een grafische weergave van deze mededeling is beschikbaar via https://www.globenewswire.com/NewsRoom/AttachmentNg/e60ced55-ca9d-4648-81cb-907be7571136

Opaganib bij 1 mg/ml (een farmacologisch relevante concentratie) remde de virale replicatie volledig, zoals gemeten na drie dagen incubatie. Deze krachtige activiteit van opaganib kent een gunstige vergelijking met remdesivir-gegevens als de actieve controle in de RedHill-studie, wat consistent is met gepubliceerde gegevens van remdesivir³.  Gegevens van de studie worden naar verwachting opgestuurd naar een peer-reviewed vakblad.

“De eerder aangetoonde ontstekingsremmende activiteit van opaganib, gecombineerd met onze nu bewezen specifieke anti-SARS-CoV-2 virale activiteit, levert een uniek duaal werkingsmechanisme op, waar COVID-19-patiënten veel voordeel van kunnen hebben, omdat het de belangrijkste factoren voor de ziekteprogressie - virale replicatie en longontsteking - remt,” aldus Mark L. Levitt, M.D., Ph.D., Medical Director van RedHill. “Deze overtuigende gegevens, en het gebruik van een model met fysiologisch relevant humaan respiratoir weefsel, laten het potentieel van opaganib zien om de virale replicatie van SARS-CoV-2 sterk te remmen. Dit valideert de veronderstellingen die ten grondslag liggen aan onze lopende wereldwijde fase 2/3 en Amerikaanse fase 2 klinische studies en ondersteunt daarnaast de reden ervan. Dienovereenkomstig versnellen we het proces richting ons doel om een robuust gegevenspakket te genereren voor mogelijke ondersteuning van toestemming voor noodgebruik bij COVID-19.” 

De lopende multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, parallel-arme, placebogecontroleerde fase 2/3-studie (NCT04467840) die opaganib voor de behandeling van patiënten met ernstige longontsteking veroorzaakt door COVID-19 evalueert, blijft deelnemers accepteren met als doelstelling maximaal 270 patiënten die in het ziekenhuis moeten worden opgenomen en die extra zuurstof nodig hebben tijdens de behandeling. De studie is recent goedgekeurd in Israël en is reeds goedgekeurd in het Verenigd Koninkrijk, Italië, Rusland en Mexico, met verdere uitbreiding in de toekomst.

Parallel daaraan zit de gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde Amerikaanse fase 2-studie (NCT04414618) met opaganib bij patiënten met ernstige longontsteking veroorzaakt door COVID-19 meer dan 50% vol, naar verwachting wordt het maximale aantal deelnemers de komende weken gehaald. Recent heeft een gepland, onafhankelijk Safety Monitoring Committee aanbevolen om de studie zonder wijzigingen door te laten gaan. De studie, die niet is opgezet voor statistische significantie, zal maximaal 40 patiënten omvatten die in het ziekenhuis moeten worden opgenomen en die extra zuurstof nodig hebben tijdens de behandeling.

Het bedrijf is in gesprek met Amerikaanse overheidsinstanties over mogelijke financiering ter ondersteuning van de snelle voortgang van opaganib richting een mogelijke toestemming voor gebruik in noodgevallen.

Naast opaganib evalueerde de in-vitro studie van RedHill de antivirale activiteit van haar fase 2-onderzoeksgeneesmiddel, RHB-107 (upamostat), een serine-proteaseremmer actief tegen een aantal humane serine-proteasen, met resultaten die een krachtige remming van de virale replicatie van SARS-CoV-2 laten zien. Een Australische fase 2/3-studie met RHB-107 in een poliklinische setting staat gepland voor later dit jaar.

“Proteasen van de gastheercel spelen een cruciale rol in het proces waarbij SARS-CoV-2 binnendringt in cellen. Ze zijn specifiek verantwoordelijk voor het activeren van het spike-eiwit (S) van SARS-CoV-2, wat een voorwaarde is voor de fusie van de virale en gastcelmembranen tijdens de virale binnenkomst,” zei Terry F. Plasse MD, Medical Director van RedHill. “RHB-107 heeft een uitstekende antivirale activiteit laten zien, waarbij de virale replicatie op dosisafhankelijke wijze sterk werd geremd bij farmacologisch relevante concentraties. Net als opaganib, is RHB-107 (upamostat) oraal biologisch beschikbaar en daardoor mogelijk geschikt voor zowel klinische als poliklinische settings.”

De resultaten van de preklinische studies van opaganib en RHB-107 zijn preliminair en aan het bedrijf verstrekt door een onafhankelijke derde partij na een eerste, onafhankelijke analyse en ze kunnen worden onderworpen aan aanvullende beoordelingen en analyse van de gegevens en mogelijke ondersteunende experimenten.  

Over opaganib (ABC294640, Yeliva^®)
Opaganib, een nieuwe chemische entiteit, is een bedrijfseigen, unieke, oraal toegediende, selectieve remmer voor sphingosine kinase-2 (SK2) met kankerbestrijdende, ontstekingsremmende en antivirale activiteiten, gericht op meerdere oncologische, virale, inflammatoire en gastro-intestinale indicaties.

Opaganib ontving de aanduiding weesgeneesmiddel van de Amerikaanse FDA voor de behandeling van cholangiocarcinomen en het wordt momenteel geëvalueerd in een fase 2a-studie naar cholangiocarcinomen in een gevorderd stadium en in een fase 2-studie naar prostaatkanker. Opaganib wordt ook geëvalueerd in een wereldwijde fase 2/3-studie en een Amerikaanse fase 2-studie voor de behandeling van het coronavirus (COVID-19).

Preklinische gegevens hebben zowel ontstekingsremmende als antivirale activiteiten van opaganib aangetoond, met het potentieel om inflammatoire aandoeningen van de longen, zoals longontsteking, en schade door pulmonale fibrose te verminderen. Opaganib heeft krachtige antivirale activiteit laten zien tegen SARS-CoV-2, het virus dat COVID-19 veroorzaakt, waarbij de virale replicatie in een in-vitro model van bronchiaal weefsel van een menselijke long volledig werd geremd. Daarnaast hebben preklinische in-vivo studies⁴ aangetoond dat opaganib het sterftecijfer van infectie met het influenzavirus verlaagt en Pseudomonas aeruginosa-geïnduceerde longschade verbetert door de concentraties IL-6 en TNF-alfa in de vloeistoffen van bronchoalveolair lavage te verlagen.

Opaganib werd oorspronkelijk ontwikkeld door het Amerikaanse Apogee Biotechnology Corp. en heeft meerdere succesvolle preklinische studies in oncologische, inflammatoire, gastro-intestinale en stralingsbeschermingsmodellen doorlopen, alsook een fase 1 klinische studie bij kankerpatiënten met solide tumoren in een gevorderd stadium, en een aanvullende fase 1-studie naar multipel myeloom.

Tijdens een compassionate use-programma werden COVID-19-patiënten (geclassificeerd conform de ordinale schaal van de WHO) in een toonaangevend ziekenhuis in Israël behandeld met opaganib. Gegevens over de behandeling met opaganib van deze eerste patiënten met ernstige COVID-19 zijn gepubliceerd². Analyse van de behandelresultaten suggereerde een aanzienlijk voordeel voor patiënten die onder compassionate use zijn behandeld met opaganib in zowel de klinische resultaten als ontstekingsmarkers, ten opzichte van een retrospectief gekoppelde controlegroep in hetzelfde ziekenhuis. Alle patiënten in de groep die met opaganib werd behandeld werden uit het ziekenhuis ontslagen zonder dat mechanische beademing vereist was, terwijl 33% van de gekoppelde controlegroep mechanische beademing nodig had. De mediane tijd tot ontwenning van de high-flow neuscanule werd verlaagd tot 10 dagen in de groep die met opaganib werd behandeld, ten opzichte van 15 dagen in de gekoppelde controlegroep.

De ontwikkeling van opaganib wordt ondersteund door subsidies en contracten van Amerikaanse federale en staatsoverheidsinstanties die zijn toegewezen aan Apogee Biotechnology Corp., inclusief ondersteuning door het NCI, de BARDA, het Amerikaanse Ministerie van Defensie en het Office of Orphan Products Development van de FDA.

De lopende studies met opaganib zijn geregistreerd op www.ClinicalTrials.gov, een webgebaseerde service van het Amerikaanse National Institute of Health, dat openbare toegang biedt tot informatie over publieke en particulier-gesteunde klinische studies.

Over RHB-107 (upamostat)
RHB-107 is een bedrijfseigen, unieke, oraal toegediende krachtigere remmer van meerdere serine-proteasen, met aangetoonde antivirale en mogelijke weefselbeschermende effecten. Deze gecombineerde antivirale en mogelijke weefselbeschermende actie maakt het een sterke kandidaat voor evaluatie als behandeling voor een COVID-19-infectie. Daarnaast biedt RHB-107 mogelijkheden bij het behandelen van kanker, inflammatoire longziektes en gastro-intestinale ziektes. Bovendien is het aan meerdere fase 1-studies onderworpen en twee fase 2-studies, waarin het klinische veiligheidsprofiel in meer dan 300 patiënten werd aangetoond. RedHill heeft de exclusieve wereldwijde rechten, met uitzondering van China, Hong Kong, Taiwan en Macau, voor RHB-107 verworven van het Duitse Heidelberg Pharmaceuticals (voorheen WILEX AG) voor alle indicaties.

Over RedHill Biopharma      
RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) is een gespecialiseerd biofarmaceutisch bedrijf dat zich voornamelijk richt op gastro-intestinale aandoeningen. RedHill promoot de gastro-intestinale geneesmiddelen Movantik^® voor opioïd-geïnduceerde obstipatie bij volwassenen⁵, Talicia^® voor de behandeling van Helicobacter pylori (H. Pylori)-infectie bij volwassenen⁶ en Aemcolo^® voor de behandeling van reizigersdiarree bij volwassenen⁷. De belangrijkste klinische programma's van RedHill in de eindfase zijn: (i) RHB-204, met een geplande fase 3-hoofdstudie voor pulmonale infecties met niet-tuberculeuze mycobacteriën (NTM); (ii) opaganib (Yeliva^®), een unieke SK2 selectieve remmer gericht op meerdere indicaties met een fase 2/3-programma voor COVID-19 en lopende fase 2-studies voor prostaatkanker en cholangiocarcinomen; (iii) RHB-104, met positieve resultaten van een eerste fase 3-studie voor de ziekte van Crohn; (iv) RHB-102 (Bekinda^®), met positieve resultaten van een fase 3-studie voor acute gastro-enteritis en gastritis, en positieve resultaten van een fase 2-studie voor IBS-D; (v) RHB-107, in fase 2 een unieke serine-proteaseremmer, gericht op kanker en inflammatoire gastro-intestinale aandoeningen en wordt ook geëvalueerd voor COVID-19 en (vi) RHB-106, een capsule voor darmvoorbereiding. Meer informatie over het bedrijf is beschikbaar op www.redhillbio.com.

De resultaten van de preklinische studies van opaganib en RHB-107 zijn preliminair en aan het bedrijf verstrekt door een onafhankelijke derde partij na een eerste, onafhankelijke analyse en ze kunnen worden onderworpen aan aanvullende beoordelingen en analyse van de gegevens en mogelijke ondersteunende experimenten. Dergelijke beoordelingen en analyses kunnen resulteren in bevindingen die inconsistent zijn met de resultaten in deze publicatie en worden mogelijk niet overgenomen in toekomstige preklinische of klinische onderzoeken.  Dienovereenkomstig moeten investeerders niet vertrouwen op de resultaten die in deze publicatie worden beschreven als het definitieve bewijs voor het antivirale effect van opaganib tegen SARS-CoV-2 en of opaganib inderdaad een effectieve behandeling van SARS-CoV-2 zal zijn.

This press release contains “forward-looking statements” within the meaning of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. Such statements may be preceded by the words “intends,” “may,” “will,” “plans,” “expects,” “anticipates,” “projects,” “predicts,” “estimates,” “aims,” “believes,” “hopes,” “potential” or similar words. Forward-looking statements are based on certain assumptions and are subject to various known and unknown risks and uncertainties, many of which are beyond the Company’s control and cannot be predicted or quantified, and consequently, actual results may differ materially from those expressed or implied by such forward-looking statements. Such risks and uncertainties include, without limitation, the risk that the Company’s Phase 2/3 study evaluating RHB-107 will not be successful, if conducted at all; the risk the antiviral activity in the in vitro study will not be demonstrated in clinical trials; the risk of a delay in receiving data to support applying for emergency use applications; the risk that the U.S. Phase 2 clinical study evaluating opaganib will not be successful and the risk that completion of enrollment for this clinical study will be delayed; the risk that the Company will not initiate the Phase 2/3 study for opaganib in certain geographies, will not expand this study in additional countries and that it will not be successful; the risk that the Company will not initiate the Phase 2/3 study in COVID-19 with RHB-107 or that it will be delayed;  the risk that other COVID-19 patients treated with opaganib will not show any clinical improvement; the risk that clinical trials with opaganib in Israel, the U.S., Italy, Russia, the UK, Mexico or elsewhere for the treatment of COVID-19, if conducted at all, will not show any improvement in patients; the risk of a delay in applying for emergency use authorizations; the development risks of early-stage discovery efforts for a disease that is still little understood, including difficulty in assessing the efficacy of opaganib for the treatment of COVID-19, if at all; intense competition from other companies developing potential treatments and vaccines for COVID-19; the effect of a potential occurrence of patients suffering serious adverse events using opaganib under compassionate use programs, as well as risks and uncertainties associated with (i) the initiation, timing, progress and results of the Company’s research, manufacturing, preclinical studies, clinical trials, and other therapeutic candidate development efforts, and the timing of the commercial launch of its commercial products and ones it may acquire or develop in the future; (ii) the Company’s ability to advance its therapeutic candidates into clinical trials or to successfully complete its preclinical studies or clinical trials or the development of a commercial companion diagnostic for the detection of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP); (iii) the extent and number and type of additional studies that the Company may be required to conduct and the Company’s receipt of regulatory approvals for its therapeutic candidates, and the timing of other regulatory filings, approvals and feedback; (iv) the manufacturing, clinical development, commercialization, and market acceptance of the Company’s therapeutic candidates and Talicia^®; (v) the Company’s ability to successfully commercialize and promote Movantik^®, Talicia^® and Aemcolo^®; (vi) the Company’s ability to establish and maintain corporate collaborations; (vii) the Company's ability to acquire products approved for marketing in the U.S. that achieve commercial success and build and sustain its own marketing and commercialization capabilities; (viii) the interpretation of the properties and characteristics of the Company’s therapeutic candidates and the results obtained with its therapeutic candidates in research, preclinical studies or clinical trials; (ix) the implementation of the Company’s business model, strategic plans for its business and therapeutic candidates; (x) the scope of protection the Company is able to establish and maintain for intellectual property rights covering its therapeutic candidates and commercial products and its ability to operate its business without infringing the intellectual property rights of others; (xi) parties from whom the Company licenses its intellectual property defaulting in their obligations to the Company; (xii) estimates of the Company’s expenses, future revenues, capital requirements and needs for additional financing; (xiii) the effect of patients suffering adverse events using investigative drugs under the Company's Expanded Access Program; and (xiv) competition from other companies and technologies within the Company’s industry. More detailed information about the Company and the risk factors that may affect the realization of forward-looking statements is set forth in the Company's filings with the Securities and Exchange Commission (SEC), including the Company's Annual Report on Form 20-F filed with the SEC on March 4, 2020. All forward-looking statements included in this press release are made only as of the date of this press release. The Company assumes no obligation to update any written or oral forward-looking statement, whether as a result of new information, future events or otherwise unless required by law.

OPMERKING: Dit persbericht, aangeboden voor extra gemak, is een vertaalde versie van het officiële persbericht dat door het bedrijf in de Engelse taal is gepubliceerd.

^{________________________________
1} Opaganib (Yeliva^®, ABC294640) is een nieuw onderzoeksgeneesmiddel, niet beschikbaar voor commerciële distributie.
² Na Zhu et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020;382:727-33.
³ Pruijssers AJ et al. Remdesivir Inhibits SARS-CoV-2 in Human Lung Cells and Chimeric SARS-CoV Expressing the SARS-CoV-2 RNA Polymerase in Mice. Cell Reports. Vol 32, Issue 3, 107940, 21 juli 2020.
⁴ Xia C. et al. Transient inhibition of sphingosine kinases confers protection to influenza A virus infected mice. Antiviral Res. 2018 okt; 158:171-177. Ebenezer DL et al. Pseudomonas aeruginosa stimulates nuclear sphingosine-1-phosphate generation and epigenetic regulation of lung inflammatory injury. Thorax. 2019 juni;74(6):579-591.
⁵ Volledige voorschrijfinformatie voor Movantik^® (naloxegol) is beschikbaar op: www.Movantik.com.
⁶ Volledige voorschrijfinformatie voor Talicia^® (omeprazole als magnesium, amoxicilline en rifabutine) is beschikbaar op: www.Talicia.com.
⁷ Volledige voorschrijfinformatie voor Aemcolo^® (rifamycine) is beschikbaar op: www.Aemcolo.com.